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应激性对动物免疫功能影响的研究进展

时间:2014-10-02 16:08:04  来源:  作者:张学英;艾洪滨; 孙西寨

应激学说是由加拿大病理学家Selye于1936年提出来的。应激是指机体遇到各种有害刺激,如缺氧、创伤、手术、饥饿、疼痛、生活环境的突然改变、精神紧张等因素时,机体所产生的非特异性应答的总和。它包括两层含义:应激性刺激和应激性反应。凡对机体不利的,从轻微到剧烈的精神或躯体刺激都可称为应激性刺激。机体对应激性刺激所产生的特异性应答称为应激性反应。应激性刺激对动物的生长、行为和生理功能都产生不同程度的影响,对生理功能的影响主要表现在心血管系统、消化系统和免疫系统。现就应激对免疫系统的影响及其影响机理的研究作一综述。

1 应激对免疫功能的影响 自1957年Marsh和Brill发现应激性刺激可提高小鼠对单纯疱疹病毒的易感染性以来,大量动物实验已证实了应激的免疫调节作用,并且证明应激对免疫的影响主要是抑制。

1.1 应激对细胞免疫的影响

大量实验证明,应激对细胞免疫反应产生抑制。足电击可降低大鼠NK细胞活性及淋巴细胞有丝分裂原反应,降低大鼠淋巴细胞对PHA(植物血凝素)的增殖反应,抑制巨噬细胞生成H2O2,降低巨噬细胞吞噬能力;足电击也可降低小鼠对SRBC(绵羊红细胞)的PFC(空斑形成细胞)反应。束缚应激可导致大鼠胸腺退化和巨噬细胞活性下降,可降低大鼠NK细胞活性及淋巴细胞有丝分裂原CoA(刀豆素A)诱导的细胞增殖能力。噪音可降低小鼠淋巴细胞的细胞毒作用。急性低氧可降低大鼠T淋巴细胞的转化功能。手术创伤应激24 h后,NK活性,脾淋巴细胞转化率和IL-2(白细胞介素2)诱生水平受到明显的抑制。还有的研究者测量了一系列不同强度环境应激对细胞免疫参数的作用,结果证实非常温和或者非常强烈的刺激均对免疫应答产生抑制作用。 以上多为物理应激。心理应激对细胞免疫也有抑制作用。如味觉厌恶性条件刺激可导致大鼠脾淋巴细胞转化反应的抑制和外周淋巴细胞的减少。电击装置诱发的条件反射性应激(心理应激),以恐惧、虐待为特征的条件反射性应激同样抑制大鼠细胞免疫功能。

1.2 应激对体液免疫的影响

应激不仅使细胞免疫功能下降,对体液免疫也有抑制作用。急性低氧下大鼠的溶血素生成和鸡卵白蛋白的IgG抗体产生受到明显抑制,脾脏单个核细胞DNA含量也下降。单纯电击和单纯心理应激均对大鼠抗特异性抗原OVA(卵清蛋白)的原发性体液免疫反应有一定的抑制,但无显著性改变,而电击加情绪应激则可显著降低免疫应答反应,且胸腺指数和白细胞总数亦呈降低趋势。 心理应激对体液免疫也有影响,但目前认为焦急、紧张等心理应激主要影响细胞免疫,使T淋巴细胞活性下降,对病毒、真菌感染的抵抗力和对肿瘤细胞的监控能力下降,间接引起B淋巴细胞抗体生成能力的降低,即间接影响体液免疫,导致继发感染。 尽管许多应激刺激抑制机体的免疫功能,但并非所有的应激刺激都导致免疫功能低下。在一定条件下某些应激刺激的作用使免疫功能增强。如在小鼠学会逃避应激刺激时,其免疫功能正常;坚持长跑锻炼的运动员血中IL-1的水平升高㈠临床上观察到,良好的精神状态使肿瘤患者的存活时间延长。事实上,其免疫功能的恢复是由于许多心理因素,如"主动性"、"预见性"及"适应性"等的作用。这些因素是现代心理治疗疾病的基础,其机理有待探讨。

2 应激对免疫功能影响的机理

应激对免疫功能的影响主要是通过中枢神经系统和内分泌系统起作用的,其中细胞因子在神经系统、内分泌系统和免疫系统之间起着重要的信使作用,作用机理十分复杂。

2.1 下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴的中枢控制

早在上世纪初,Selye和Cannon已发现了应激可激活肾上腺皮质和髓质而分泌糖皮质激素(GC)及儿茶酚胺。近年来,国内外研究表明,应激引起下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴和交感神经活动的改变与免疫功能的抑制有关。 大脑的许多区域参与了外周免疫的调节,这些脑区包括下丘脑、大脑皮层、外侧隔区、海马、杏仁核等。Bouaz等研究观察到,冷束缚应激可引起边缘系统、室旁核、蓝斑等核团的Fos表达,Fos表达被作为神经元兴奋的指标。下丘脑的室旁核(DVN)是HPA轴激活的直接控制部位。在受到应激刺激时,DVN的小神经元分泌促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)。CRH经垂体门脉血流到达垂体,并刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素(ACTH);后者经血液循环到达肾上腺,刺激肾上腺皮质合成和分泌糖皮质激素(GC)。GC对许多淋巴因子,包括V-干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子等的生成都有抑制作用,还控制人周围血中的NK细胞和巨噬细胞的活性,对B细胞激活的早期阶段,如受到抗原刺激后由G0期向G1期的转化,DNA复制和RNA的转录都有一定的抑制,导致B淋巴细胞数量减少。目前认为GC可能通过与淋巴细胞浆内皮质醇受体相结合,而直接对淋巴细胞起作用,使淋巴细胞数目减少,NK活性降低。实验已证明免疫细胞上有很多神经递质和内分泌激素的受体,这些受体的存在成为神经内分泌系统作用于免疫系统细胞的物质基础。GC除直接作用淋巴细胞外,还可通过对其他活性物质的调控而行使免疫抑制作用。 应激除促进下丘脑分泌GC外,还促进中枢兴奋性氨基酸(EAAs)的释放,细胞外高水平的EAAs使HPA轴兴奋性提高,导致血浆ACTH和GC升高,进而使机体出现生理和病理的改变。

2.2 交感神经-肾上腺髓质系统的激活

应激除引起HPA轴活动外,还激活交感神经-肾上腺髓质轴。实验证明化学切断交感神经,可对抗应激大鼠免疫抑制作用。所有淋巴器官和组织包括胸腺、骨髓、脾、淋巴结上均存在交感神经支配,且免疫细胞上存在。和β肾上腺素能受体结合位点,交感神经末梢释放的去甲肾上腺素(NE)和肾上腺髓质释放的肾上腺素(E)作用于免疫细胞的。受体,对免疫功能有抑制作用,作用于βl、β2受体对免疫功能有增强作用,但在整体条件下以α受体介导的抑制效应为主。应激过程中激活的交感神经-肾上腺髓质系统释放的儿茶酚胺类物质可直接作用于免疫器官或通过直接的神经支配而影响免疫功能。

2.3 应激免疫抑制蛋白的产生

应激免疫抑制蛋白(Immunosuppressive proten of stress,ISPS)是在应激条件下,在交感神经末梢释放的去甲肾上腺素作用下,由外周淋巴组织的T淋巴细胞产生的相对分子量为1.5×105和3.7×105的蛋白质。无论在正常还是应激条件下,ISPS均在T淋巴细胞上表达,且应激后ISPS表达量在T淋巴细胞显著升高至正常时的3倍。ISPS在T淋巴细胞上产生后,可释放到血液中。ISPS具有多种功能,它能明显抑制淋巴细胞转化,抑制体外培养的T淋巴细胞释放IL-2,还能降低动脉血压,并能对抗由四氧嘧啶(alloxan)所致的大鼠糖尿病的发生。

 2.4 阿片肽的参与

神经末梢有递质共存现象,如肽类与单胺类共存等,这些肽类物质也参与对免疫系统的调节作用,如β-内啡肽(β-endorphin,β-EP)作为阿片肽家族中的重要一员,对免疫的增强和抑制作用均有报道,这可能是由于β-EP对淋巴细胞的影响有双重效应,浓度为10-14一10-10 mol/I。时呈增强效应,而108~10-7 mol/L时呈抑制效应。应激情况下中枢β-EP升高发挥对免疫的抑制作用。β-EP对免疫功能的调节有直接和间接两种可能。其直接作用可能是通过结合抑制性T淋巴细胞(Ts)上的相应阿片受体,加强Ts的活性,从而抑制免疫功能;也可能通过抑制淋巴细胞释放白细胞介素2(IL-2)和IL-2受体表达而抑制淋巴细胞转化。β-EP几乎作用于所有的免疫活性细胞,对不同亚类的细胞作用不尽相同。β-EP还可能通过神经、内分泌系统间接影响免疫功能。

2.5 细胞因子对神经内分泌的调节

细胞因子是一类主要由活化免疫细胞分泌的活性分子,主要有IL-1、IL-2、IL-6、TNF(肿瘤坏死因子)、IFN(干扰素),它们在神经、内分泌和免疫系统之间起着重要的信使作用。近几年研究表明,中枢神经系统(主要是神经胶质细胞)也可产生这类因子,当神经胶质细胞受到外来刺激(如损伤、感染等)时,便可产生多种细胞因子。Chikanza等发现炎症反应释放的炎性细胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α对HPA轴均有很强的兴奋作用,通过酪氨酸激酶信号传递系统诱导早期基因c-fos表达,即神经元兴奋,从而下丘脑、垂体分泌CRH和ACTH增多。在细胞因子的调节下,神经-内分泌-免疫三者之间形成严密的网络联系,影响有机体的生长、行为和多种生理活动。

3 应激对免疫功能变化的意义

应激导致免疫系统功能变化的意义是防止应激刺激对机体的损害作用,是一种生物进化过程中逐渐建立和完善的一系列防御反应。由病原体侵入机体引起的免疫和炎症反应,其本质是一种应激反应。尽管免疫炎症反应是为了抵抗病原体,但若反应过强,也将给机体带来损害,因此应激时免疫功能的改变既有有利一面,也有不利之处。当人或动物长期处在应激状态,其免疫功能受损,使机体对细菌、病毒的抵抗力和免疫力下降,容易引起感染和肿瘤的发生,因此,如何减少这种应激的发生,以及如何使受损的免疫功能恢复,是今后医学和社会学值得探讨的问题。 无论物理应激,还是心理应激,对动物的免疫机能均会产生影响,主要是抑制性的。应激反应涉及到神经系统、内分泌系统、免疫系统的一系列活动。在中枢神经系统,大脑皮层起整合作用,而垂体-肾上腺皮质系统和交感-肾上腺髓质系统等则起执行作用。在应激源的作用下,下丘脑室旁核释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRH),诱导垂体分泌促肾上腺皮质激素和肾上腺皮质分泌糖皮质激素;通过交感神经的兴奋,肾上腺髓质分泌儿茶酚胺类激素(主要包括肾上腺素和去甲肾上腺素)。神经内分泌激素或是与淋巴细胞上的受体结合,直接发挥对免疫功能的抑制,或是诱导T淋巴细胞分泌ISPS。细胞因子在神经、内分泌、免疫系统三者之间起重要的信使作用。应激时的免疫抑制可保护机体免受更严重的损伤,但另一方面可降低机体对病原体的抵抗力和免疫力,导致疾病的发生。 研究应激的目的是开发抗应激药物和应激疾病的预防及治疗。搞清应激对免疫影响的分子机理,是目前研究的主要任务。随着细胞和分子生物学研究的进一步发展,对应激的研究必将会取得更大的进展,开发抗应激药物和对应激疾病的治疗将有美好的前景。

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